MedComm. 銅死亡：皮膚炎癥的 “罪魁禍首”

《MedComm》

影響因子：10.7

期刊ISSN：2688-2663

分區：在中科院最新升級版分區表中，該刊分區信息為大類學科醫學1區，小類學科研究與實驗1區，且為 TOP 期刊。

發文量：533/年（2025年）

自引率：3.70%

平均審稿速度：10 Weeks

一、 研究背景

銅作為一種必需的微量元素，是生物體內多種酶發揮正常功能所需的輔因子，在維持細胞整體功能中扮演著關鍵角色，并參與氧化磷酸化、有氧呼吸及細胞生長發育等與細胞命運密切相關的眾多細胞過程。然而，細胞內銅水平必須被精密調控在較低范圍，過量的銅積累會對細胞產生有害影響，最終導致細胞死亡。這種銅誘導的細胞死亡被稱為銅死亡，它是一個涉及多種生化反應的復雜過程。過量銅直接與三羧酸循環中的硫辛酰蛋白結合，導致硫辛酰蛋白異常聚集和呼吸鏈復合物中鐵硫簇蛋白的丟失，從而引發蛋白毒性應激并最終導致細胞死亡。

在皮膚功能方面，銅對于維持皮膚健康與完整性所必需的復雜皮膚角化過程至關重要，而銅穩態的破壞可導致炎癥性皮膚疾病的發生。先前研究已表明，銀屑病患者的血清銅水平顯著高于健康人群，并且發現銅離子水平與銀屑病的嚴重程度呈正相關。此外，多項研究一致表明特應性皮炎患兒的毛發中銅水平升高，且證據顯示AD患兒血清銅藍蛋白水平也顯著增加。銀屑病和AD是兩種具有相似發病機制的慢性炎癥性皮膚疾病，兩者均涉及角質形成細胞功能障礙和Th17介導的免疫反應。

盡管銅代謝失調與這些疾病相關，但銅死亡是否以及如何參與銀屑病和AD的發病機制，在當時仍不清楚。因此，該篇文章旨在闡明銅死亡在炎癥性皮膚疾病中的作用和具體分子機制

二、 研究目的

1、 系統闡明銅死亡在銀屑病、特應性皮炎等炎癥性皮膚病中的具體作用。

2、 深入挖掘銅死亡調控慢性皮膚炎癥的分子調控網絡與信號通路。

3、 為銀屑病和特應性皮炎的臨床治療提供新的理論依據和潛在的干預靶點。

三、 研究結果

1、 銅死亡參與銀屑病和特應性皮炎（AD）的發病

研究人員通過轉錄組分析發現，銀屑病和AD患者皮損組織中銅死亡相關基因（SLC31A1、FDX1、LIPT1和DLAT）的表達發生顯著改變，其中銅離子轉運蛋白SLC31A1的表達顯著上調。單細胞測序分析進一步在患者樣本中鑒定出銅穩態失衡（SLC31A1高表達且ATP7B低表達）的細胞，這些細胞在疾病狀態下表現出銅死亡相關基因特征的變化，且角質形成細胞是銀屑病中銅穩態失衡的主要細胞類型。在疾病模型小鼠的皮損中，也證實了Slc31a1表達的上調。此外，臨床數據顯示，經有效藥物治療后，患者皮損中SLC31A1的表達隨之下降，提示其與治療反應相關。

2、 抑制銅死亡可緩解皮膚炎癥

研究人員在AD和銀屑病樣皮炎小鼠模型中，使用銅螯合劑四硫鉬酸銨（TTM）抑制銅死亡，以及通過局部應用siRNA敲低Slc31a1，均能有效減輕皮膚炎癥的表型，能夠降低表皮厚度、炎癥評分、紅斑和鱗屑，并減少抓撓行為。機制上，這兩種干預方式均降低了皮損中的銅離子和ROS水平，提高了GSH水平，并逆轉了FDX1和LIAS的表達下調。同時，它們還抑制了炎癥因子IL-4、IL-17、TNF等的表達和Th17細胞的浸潤。

3、 銅死亡通過下調FTH1促進鐵死亡，從而加劇炎癥

研究人員進一步研究發現，在銀屑病患者的角質形成細胞中，銅死亡陽性細胞里FTH1的表達降低。在患者組織和疾病模型小鼠皮損中，FTH1的表達均顯著下調，而抑制銅死亡（TTM或敲低Slc31a1）可逆轉這種下調。進一步實驗證實，銅死亡導致的FTH1下調會促進細胞內Fe2?積累和脂質過氧化，誘發鐵死亡；而使用鐵死亡抑制劑Fer-1也能緩解AD樣皮炎。這表明銅死亡是通過誘導FTH1介導的鐵死亡來推動皮膚炎癥的。

4、 銅死亡下調FTH1的分子機制：α-KG/KDM5B/H3K4me3信號軸

研究人員通過代謝組學分析發現，在炎癥模型小鼠皮損中，α-酮戊二酸（α-KG）含量顯著升高，而抑制銅死亡可降低其水平。體外實驗證明，α-KG能以劑量依賴的方式抑制FTH1的表達。機制上，SLC31A1介導的銅死亡促進了細胞內α-KG的積累，進而激活了依賴α-KG的組蛋白去甲基化酶KDM5B。活化的KDM5B特異性去除了FTH1基因啟動子區域的H3K4me3組蛋白修飾，從而抑制了FTH1的轉錄。ChIP實驗證實了H3K4me3與FTH1啟動子的直接結合，且敲低SLC31A1會增強這種結合。體內實驗也表明，使用KDM5B抑制劑GSK467可以緩解銀屑病樣皮炎，并上調FTH1的表達。

四、 研究結論

該篇研究發現銅死亡通過促進α-酮戊二酸積累，激活KDM5B并降低FTH1基因啟動子的H3K4me3修飾，從而抑制FTH1轉錄，最終誘發鐵死亡并加劇皮膚炎癥。抑制銅死亡能有效緩解銀屑病和特應性皮炎樣癥狀。SLC31A1與FTH1的表達組合可作為預測臨床治療反應的潛在指標。該研究揭示了連接銅死亡與鐵死亡的新致病軸，為治療慢性炎癥性皮膚病提供了新靶點。