Pharmacol. Res USP19 調控 PD-L1 降解，為 CRC 免疫治療添新靶點

《Pharmacological research》是一本專注于PHARMACOLOGY & PHARMACY領域的English學術期刊，創(chuàng)刊于1989年，由Academic Press Inc.出版商出版，出版周期Monthly。

影響因子：10.5

期刊ISSN：1043-6618

分區(qū)：在中科院升級版分區(qū)表中，該刊分區(qū)信息為大類學科醫(yī)學2區(qū)，小類學科藥學1區(qū)，且為 TOP 期刊。

發(fā)文量：496/年（2024年）

自引率：2.20%

在線出版周期：來源Elsevier：平均6.7周

一、 研究背景

結直腸癌是診斷率第三高、癌癥相關死亡率第二高的惡性腫瘤，其治療面臨嚴峻挑戰(zhàn)，尤其是腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視的能力，顯著削弱了hua療、放療等標準療法的效果。近年來，免yi疫治療雖在多種癌癥中取得突破性進展，但研究表明，僅有約15%的結直腸癌患者對免疫檢查點抑制劑有反應，且這部分患者主要集中在具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性或DNA錯配修復缺陷的亞群中。這意味著絕大多數結直腸癌患者對現有免疫療法不敏感或會迅速產生耐藥性，凸顯了深入闡明結直腸癌免疫逃逸調控機制的緊迫性。

在腫瘤免疫微環(huán)境中，細胞毒性T淋巴細胞是介導抗腫瘤免疫的核心力量，但其效能不僅取決于自身固有的殺傷能力，更深受腫瘤微環(huán)境及其與其他免疫細胞相互作用的影響。腫瘤細胞已進化出復雜的機制來規(guī)避T細胞的攻擊，例如通過下調HLA I類分子來逃避免疫識別。因此，理解并干預這些免疫逃逸通路，是提升結直腸癌免yi治療效果的關鍵。

泛素化作為一種可逆的蛋白質翻譯后修飾過程，由泛素連接酶和去泛素化酶動態(tài)調控，在免疫調節(jié)中扮演著關鍵角色。去泛素化酶USP19是一個多功能蛋白，參與調控蛋白質穩(wěn)態(tài)、信號轉導和細胞應激反應等多種細胞過程。在癌癥中，USP19扮演著雙重角色：在肝細胞癌、結直腸癌和胃癌中表現為癌基因，而在三陰性乳腺癌和透明細胞腎癌中則與較好的預后相關。值得注意的是，USP19已被證實參與免疫調節(jié)，如通過去泛素化TAK1抑制NF-κB活化、促進巨噬細胞向M2樣表型極化以及抑制I型干擾素信號通路。鑒于結直腸癌以其高度免疫抑制的微環(huán)境為特征，這可能是其免yi治療反應率低的重要原因，探索USP19在其中的調控機制具有重要的臨床意義。

二、 研究思路

該篇文章首先通過CRISPR/Cas9篩選發(fā)現USP19是調控T細胞介導的抗腫瘤免疫的關鍵基因；隨后通過體內外實驗以及患者來源的類器官中驗證USP19缺失能增強抗腫瘤免疫；進而通過機制研究發(fā)現USP19通過去泛素化作用穩(wěn)定PD-L1蛋白，抑制其降解；最后在臨床樣本中證實USP19與PD-L1表達呈正相關且與不良預后相關，并證明靶向USP19可增強抗PD-L1療法的效果。

三、 研究結果

1、 USP19 是 CRC 免疫逃逸的關鍵因子

研究人員發(fā)現USP19是調控T細胞介導的抗腫瘤活性的關鍵基因。在體外實驗中，USP19敲除的結直腸癌細胞與激活的T細胞共培養(yǎng)后，細胞活力顯著降低，凋亡率增加，活化的Caspase-3表達上調；而過表達USP19則產生相反效果。此外，研究人員進一步通過實驗發(fā)現USP19缺失能促進CD8+ T細胞分泌干擾素-γ（IFN-γ）和顆粒酶B（GzmB），增強其殺傷功能。在免疫健全的小鼠模型中，USP19缺失顯著抑制了腫瘤生長，并增加了腫瘤內活化的CD8+ T細胞浸潤和GzmB表達，而在免疫缺陷小鼠中則無此效應，表明其作用依賴于免疫系統(tǒng)。在患者來源的結直腸癌類器官模型中，USP19缺失同樣增強了T細胞介導的細胞毒性。

2、 USP19 通過去泛素化作用穩(wěn)定PD-L1調控免疫逃逸

研究人員通過轉錄組測序分析發(fā)現，USP19缺失的腫瘤中PD-1信號通路顯著激活。進一步機制研究表明，USP19能夠直接結合PD-L1的胞內結構域，并通過其去泛素化酶活性，特異性移除PD-L1上K48連接的多聚泛素鏈，從而抑制其經由蛋白酶體途徑的降解，最終穩(wěn)定了PD-L1蛋白水平。研究人員發(fā)現，USP19的催化活性位點Cys506對其調控PD-L1的功能至關重要。功能回復實驗結果表明，在USP19缺失的細胞中重新表達PD-L1，能夠逆轉由USP19缺失所增強的T細胞介導的腫瘤細胞凋亡和T細胞活化，明確了PD-L1是USP19下游的關鍵效應分子。

3、 USP19與PD-L1在結直腸癌組織中表達正相關且與不良預后相關

研究人員對臨床結直腸癌樣本的分析顯示，USP19和PD-L1的蛋白表達水平均顯著高于癌旁正常組織，且兩者表達呈顯著正相關。臨床病理分析表明，USP19高表達與腫瘤晚期、低分化以及TP53突變等不良臨床特征顯著相關，提示其可作為侵襲性結直腸癌的潛在生物標志物。

4、 靶向USP19可增強抗PD-L1療法的效果

研究人員通過體內實驗發(fā)現，在結直腸癌小鼠模型中，靶向USP19（基因敲除）與抗PD-L1抗體聯(lián)用，能夠協(xié)同抑制腫瘤生長，其效果優(yōu)于單一療法。這種聯(lián)合治療策略不僅降低了腫瘤組織中的PD-L1水平，還顯著增加了腫瘤浸潤的活化CD8+ T細胞和GzmB的表達，從而產生了更*的抗腫瘤效應。

四、 研究結論

該篇文章明確了USP19-PD-L1 調控軸在 CRC 免疫逃逸中的作用，為開發(fā) USP19 特異性抑制劑、優(yōu)化免yi治療策略提供了理論基礎。