整合代謝組學和蛋白質組學以確定心力衰竭和心房顫動的新型藥物靶點

今天分享一篇由荷蘭烏德勒支大學與英國倫敦大學團隊聯合發表于Genome Medicine（IF=10.4,Q1）的多中心臨床人群蛋白組+代謝組研究。研究標題：整合代謝組學和蛋白質組學以確定心力衰竭和心房顫動的新型藥物靶點。

在心臟疾病的研究中，代謝紊亂是常見的病理特點之一。近期一項基因孟德爾隨機化（Mendelian Randomisation, MR）研究，揭示了與心臟疾病相關的35種血漿代謝物，并成功關聯了38種可藥物靶向的蛋白質，為心臟疾病的藥物開發提供了重要的新線索。

圖1 分析步驟流程圖

圖2 三角測量圖

圖2說明如何確定一組影響血漿代謝物水平和心臟疾病的穩健方向一致蛋白質。紅色加號表示風險增加，藍色減號表示風險降低。

圖3 差異代謝物、蛋白質和結局的注釋網絡

圖3為差異代謝物、蛋白質和結果的注釋網絡其中代謝物至少有 20% 相關的共同蛋白質，并且屬于代謝物類酰基肉堿。優先方向一致的蛋白質用圓圈表示，代謝物用菱形表示，結局用三角形表示。圓圈顏色代表蛋白質的藥物性。上調影響用紅色箭頭顯示，下調影響用藍色箭頭顯示。縮寫：AF = 心房顫動，DCM = 擴張型心肌病，HF心力衰竭，MR = 孟德爾隨機化，NICM = 非缺血性心肌病。

研究亮點：

1. 心臟疾病的代謝物生物標志物：

l  房顫（AF）：17種代謝物與房顫發生密切相關，涉及磷脂酰膽jian、氨基酸、酰基肉堿等多種代謝物。

l  心力衰竭（HF）：19種代謝物與心力衰竭相關，磷脂酰膽jian的富集尤為顯著（P= 0.029）。

l  擴張型心肌病（DCM）： 4種代謝物，特別是酰基肉堿與該病的發生密切相關（P = 0.001）。

l  非缺血性心肌病（NICM）： 牛磺酸（taurine）被發現是與NICM關聯的代謝物。

圖4 全基因組 MR 鑒定出 35 種與一種或多種心臟疾病相關的代謝物

2. 心臟疾病的蛋白生物標志物：

研究中識別了38個藥物靶點蛋白，其中11個已有藥物靶向（例如，AT1B2，已知靶向藥物為地高Xin，RET，靶向藥物為瑞戈非尼），這些蛋白對代謝物和心臟疾病的影響方向一致，具備潛力成為新藥開發的靶點。

l  ACES蛋白：與AC代謝物（如丙酰肉堿）相關，且對房顫和心力衰竭具有風險增加作用。

l  NEC1蛋白：與多種PC代謝物及AF、HF風險相關，且與胰島素和葡萄糖代謝的關系可能為心力衰竭管理提供新靶點。

圖5 十種多效性蛋白質影響多種心臟疾病結局

3. 代謝通路與生物學機制：

l  Ghrelin和GDF15通路在心臟疾病中的作用日益顯著，研究發現這些通路對心臟功能和能量代謝有調節作用。

l  RET信號通路：與心力衰竭預后密切相關，瑞戈非尼等癌癥藥物靶向RET，但也可能帶來心臟毒性副作用，進一步研究這些靶點的作用機制是未來的關鍵。

4. 多重靶點蛋白的潛力： 研究還發現了十個具有多重效應的蛋白質，如ACES、APOC3、RET等，它們不僅與多種代謝物相關，還同時影響不同類型的心臟疾病，這些蛋白是潛在的藥物靶點。

研究的局限性：

盡管該研究基于血漿代謝物和蛋白質數據，提供了豐富的信息，但這些數據是否能直接反映心臟組織的實際情況仍然存在不確定性。此外，MR方法無法詳細揭示代謝物和蛋白質如何具體影響心臟疾病的生物學機制，這需要進一步的濕實驗驗證。

結論：

這項研究通過代謝物和蛋白質的全面分析，揭示了35種與心臟疾病相關的代謝物和38種藥物靶向蛋白，為心臟疾病的藥物開發和藥物再利用提供了新的靶點和生物學通路。研究結果不僅為預防和治療心臟疾病提供了潛在的干預策略，還為臨床上的藥物選擇提供了指導。

通過整合遺傳學、代謝組學與蛋白質組學的研究成果，這項研究不僅揭示了心臟疾病的潛在生物標志物，也為未來的藥物開發提供了重要的參考依據。

參考文獻：

van Vugt M, Finan C, Chopade S, Providencia R, Bezzina CR, Asselbergs FW, van Setten J, Schmidt AF. Integrating metabolomics and proteomics to identify novel drug targets for heart failure and atrial fibrillation. Genome Med. 2024 Oct 21;16(1):120. doi: 10.1186/s13073-024-01395-4